Как и предыдущая игра «American McGee’s Alice», «Madness Returns» базируется на классических сказках Льюиса Кэрролла «Алиса в Стране Чудес» и «Алиса в Зазеркалье». Однако, в отличие от произведений Кэрролла, игры представляют другой вариант Страны Чудес — мрачный, наполненный жестокостью и насилием.
Действие разворачивается через 11 лет после окончания первой игры. Алиса давно вышла из психиатрической клиники, почти излечившись от эмоциональной травмы, вызванной гибелью её родителей во время пожара, и жила, как казалось другим, нормальной жизнью в Лондоне. Однако Алиса всё ещё не оправилась от травмы. Она отправляется под наблюдение психиатра, который должен помочь ей справиться с кошмарными галлюцинациями, мучившими её всё это время. Алиса хочет узнать причину гибели своих родителей. Она соглашается на прохождение курса гипноза и отправляется в ещё более жестокую Страну Чудес — Зазеркалье